Les lésions retrouvées dans l’infarctus aigu du myocarde résultent de deux processus délétères successifs appelés « Ischémie/Reperfusion (I/R) » correspondant à 1) une période d’arrêt du flux sanguin qui prive l’organe d’oxygène et de nutriments entraînant une détresse énergétique, suivie 2) d’une augmentation soudaine de l’apport d’oxygène entraînant un stress oxydatif, un dysfonctionnement mitochondrial et la mort cellulaire. La prise en charge de l’infarctus doit à la fois limiter la durée d’ischémie, grâce par exemple à une thérapie thrombolytique, mais aussi protéger l’organe au moment de la reperfusion par des thérapies d’appoint visant à réduire la taille de l’infarctus et à atténuer le dysfonctionnement à long terme. Ces dernières sont encore peu efficaces et doivent être développées.
Le facteur d’initiation de la traduction eIF5A est activé par une modification post-traductionnelle unique au cours de l’évolution, l’hypusination, et intervient dans la croissance et le métabolisme cellulaires [1]. L’hypusination est réalisée à partir de la polyamine spermidine par l’action successive des enzymes DHPS et DOHH. Notre équipe a démontré que l’inhibition de l’hypusination d’eIF5A par le GC7 (inhibiteur spécifique de la DHPS), améliore la résistance à l’ischémie des tissus de mammifères comme le rein lors d’une transplantation [2], ou le cerveau lors d’un accident vasculaire [3]. Dans ces modèles ischémiques, le GC7 protège les cellules en inhibant l’activité mitochondriale et en induisant un switch métabolique réversible de la phosphorylation oxydative vers la glycolyse [4]. Cela prévient entre-autre le développement d’un stress oxydatif et d’un stress du réticulum endoplasmique [5]. Dans l’infarctus du myocarde le dysfonctionnement mitochondrial joue un rôle central dans le développement des lésions, avec par exemple l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP) à l’origine de la mort des cardiomyocytes. Sachant que le GC7 prévenait le dysfonctionnement mitochondrial dans d’autres modèles, nous avons récemment démontré qu’il était capable de protéger aussi des cardiomyocyte-like de rat (H9C2) lors d’une I/R. Nous avons aussi démontré qu’il diminuait fortement la taille d’infarcissement dans un modèle d’infarctus du myocarde chez la souris. Notre objectif est maintenant de valider l’utilisation du GC7 en clinique humaine en tenant compte des comorbidités (hyperglycémie, dyslipidémie), de l’âge et du sexe des patients.
Le projet de Thèse consistera à étudier les effets anti-ischémiques du GC7 dans des conditions normales et prédiabétiques, en utilisant des cardiomyocytes primaires humains et des approches de biologie cellulaire, de biochimie et de microscopie diverses. De plus, l’étudiant étendra cette étude à des cardiomyocytes humains contractiles obtenus à partir d’IPS ou de biopsies de ventricule cardiaque, ce qui permettra des analyses fonctionnelles et de mécanobiologie.
L’étudiant(e) en thèse sera essentiel à ce projet qui s’inscrit dans un consortium ANR coordonné par notre équipe et réalisé en collaboration avec le laboratoire CaRMEN à Lyon et le CRMBM de Marseille.
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1. Tauc, M., et al., The eukaryotic initiation factor 5A (eIF5A1), the molecule, mechanisms and recent insights into the pathophysiological roles. Cell Biosci, 2021. 11(1): p. 219.
2. Melis, N., et al., Targeting eIF5A Hypusination Prevents Anoxic Cell Death through Mitochondrial Silencing and Improves Kidney Transplant Outcome. J Am Soc Nephrol, 2017. 28(3): p. 811-822.
3. Bourourou, M., et al., Inhibition of eIF5A hypusination pathway as a new pharmacological target for stroke therapy. J Cereb Blood Flow Metab, 2020: p. 271678X20928882.
4. Cougnon, M., et al., Inhibition of eIF5A hypusination reprogrammes metabolism and glucose handling in mouse kidney. Cell Death Dis, 2021. 12(4): p. 283.
5. Melis, N., et al., Renal Ischemia Tolerance Mediated by eIF5A Hypusination Inhibition Is Regulated by a Specific Modulation of the Endoplasmic Reticulum Stress. Cells, 2023. 12(3).
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