Responsable(s) de l'équipe

Dr. Claudine BLIN

Unité de rattachement

CNRS UMR7370

Intitulé de l'équipe

Ostéoimmunologie, Niches et Inflammation

Adresse

Faculté de Médecine, 3ème étage 28 Av de Valombrose
06100 Nice

Titre

Compréhension de la physiopathologie des complications vasculaires en maladie rénale chronique pédiatrique

Résumé

La maladie rénale chronique (MRC) pédiatrique nécessite une prise en charge précoce du fait des complications liées au trouble de la croissance et à l’apparition de calcifications vasculaires (CV). Ces complications précoces expliquent en partie que la mortalité d’un enfant dialysé soit 30 fois plus élevée que celle d’un enfant en bonne santé et que l’état vasculaire d’un patient dialysé âgé de 20 ans soit égale à celui d’un adulte de 80 ans sans maladie rénale. Les CV liées à le MRC pédiatrique sont un facteur de risque puissant et indépendant des facteurs conventionnels (athérosclérose, tabagisme) souvent absents chez l’enfant. Cependant, il n’existe pas de traitement efficace car leur physiopathologie et les mécanismes impliqués demeurent méconnus.

L’objectif de ce travail de thèse est de contribuer à la compréhension des mécanismes impliqués dans les CV pédiatriques. Pour cela, nous utiliserons un modèle d’organoïde généré à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPS), issues soit de donneurs sains, soit des patients MRC pédiatriques. Dans ce modèle, nous mimerons l’environnement pro-calcifiant présent chez les patients, afin de déterminer leurs effets sur la différenciation des péricytes en cellules minéralisantes, et sur l’expression de biomarqueurs de cette minéralisation. La composante pro-inflammatoire sera mimée par la formation des organoïdes en présence de cellules immunitaires (macrophages, lymphocytes) eux même dérivés des mêmes cellules iPS. Nous testerons également l’effet de facteurs anti-calcifiants ou l’inhibition de certains de ces biomarqueurs (siRNA, CRISPR/Cas9) pour vérifier s’ils peuvent réduire ou inhiber la calcification. En fonction des résultats, ce modèle pourra être implémenté in vivo après transplantation chez des souris humanisées.

Ce projet fera appel à des techniques variées : culture cellulaire, imagerie (immunofluorescence), cytométrie, analyse d’expression de transcrits et de protéines. Les modifications moléculaires et cellulaires induites par ces conditions seront évaluées par des analyses à large échelle : séquençage d’ARN (bulk RNAseq et single cell RNAseq), cytométrie spectrale, protéomique.

Mots clés :
Maladie Rénale Chronique Pédiatrique, Calcifications Vasculaires, Modèle Organoïde Vasculaire, Cellules Souches Pluripotentes, Inflammation.

Mots-clés

Pathologie humaine
Biologie Cellulaire
Cellules souches, différentiation
Maladies infectieuses, Immunologie

Publications en rapport

Bernardor J et al. Impact of cinacalcet and etelcalcetide on bone mineral and cardiovascular disease in dialysis patients, Curr Osteoporos Rep. 2023 Feb 27.doi: 10.1007/s11914-023-00782-x.

Bernardor J., Flammier S., Ranchin B., Gaillard S., Peyruchaud O., Machuca-Gayet I., Bacchetta J. The calcimimetic KP2326 inhibits osteoclastic differentiation and bone resorption in healthy controls and in patients with chronic kidney disease. Journal of Bone and Mineral Research. 2020, 10.1002/jbmr.4122.

Roux C, Saviane G, Pini J, Bela.d N, Dhib G, Voha C, Ibanez L, Boutin A, Mazure NM, Wakkach A, Blin-Wakkach C, Rouleau M. Immunosuppressive Mesenchymal Stromal Cells Derived from Human-Induced Pluripotent Stem Cells Induce Human Regulatory T Cells In Vitro and In Vivo. Front Immunol. 2018 Jan 25;8:1991. doi: 10.3389/fimmu.2017.01991

Profil souhaité pour le candidat

Nous recherchons un doctorant motivé et sérieux possédant de très bonnes connaissances en biologie cellulaire et intéressé par la recherche translationnelle. Des connaissances en bio-informatique seraient un plus. Le candidat retenu devra faire preuve de rigueur et d’autonomie et avoir de bonnes capacités de communication.