Les plasmocytes sont des cellules effectrices essentielles et des sentinelles à longue durée de vie dans la mémoire immunitaire. Leur tumorigenèse conduit au Myélome Multiple (MM), une hémopathie maligne caractérisée par l’accumulation de plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse. Le Myélome Multiple est une maladie hétérogène tant au niveau moléculaire que clinique. Malgré des progrès importants dans la prise en charge des patients, des mécanismes de résistance persistants conduisent à des rechutes successives.
Les cellules du MM conservent de nombreuses caractéristiques métaboliques des plasmocytes et les adaptent pour répondre aux besoins accrus des cellules malignes. Cela inclut la forte dépendance des cellules MM au glucose et à la glycolyse pour la production d’énergie. Les cellules MM dépendent également fortement de la glutamine, l’acide aminé le plus abondant chez l’homme, non seulement comme élément de construction des protéines, mais aussi comme substrat anaplérotique pour reconstituer les composants du cycle de l’acide tricarboxylique (TCA). Il a été démontré que la déplétion en glutamine et l’inhibition du métabolisme de la glutamine inhibent la croissance des cellules MM et augmentent leur sensibilité aux traitements.
Le but de ce projet de thèse sera de caractériser et de comprendre les modifications métaboliques au cours de la tumorigénèse et de l’évolution de la maladie.
Les objectifs de l’étude sont les suivants :
1/ Caractériser les signatures métabolomiques dans le contexte de la résistance aux médicaments.
Pour ce faire, nous réaliserons une caractérisation par des approches de métabolomique de prélèvements de patients obtenus avant et après traitement chimiothérapeutique.
2/ Identifier des stratégies thérapeutiques pour surmonter la résistance aux traitements.
Une analyse bioinformatique nous permettra d’identifier des vulnérabilités métaboliques entre les cellules sensibles et résistantes au traitement. Celles-ci seront ciblées par des approches pharmacologiques et génétiques à partir de lignées cellulaires de MM, afin de déterminer leur rôle dans la réponse au traitement.
Conclusion
Ce projet permettra une identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement du Myélome Multiple, une pathologie pour laquelle les options thérapeutiques actuelles sont encore limitées face à la résistance aux traitements.
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